当动物清醒及活动时，肌肉主要使用葡萄糖（碳水化合物）供能，而睡眠时则使用脂肪作为燃料。近日，来自贝勒医学院等机构的一项研究表明，破坏这种自然循环，改变肌肉耗能偏好可能会导致糖尿病，但令人惊讶的是，同时也增强了运动耐力。这种耗能偏好的转变由一种名为蛋白脱乙酰酶3（HDAC3）的分子控制。这一发现意味着在恰当时间运动能更高效地减少体脂肪，但也出现了使用HDAC抑制剂禁药提升耐力运动的担忧。这项研究2016年12月19日发表于《Nature Medicine》杂志上。

　　“肌肉如何使用葡萄糖是由其内在生物钟所调控的。”本文主要作者Zheng Sun博士说。生物钟调控着一系列基因的表达水平，使它们呈现24小时的周期性变化。HDAC3是生物钟和基因表达之间的关键连接点。该研究小组以前的工作发现，HDAC3可以帮助肝脏交替生产葡萄糖和脂质。在本研究中，他们考察了HDAC3如何调控骨骼肌中不同能源的使用。

　　骨骼肌在控制身体血糖方面扮演着重要角色。它们消耗大部分的葡萄糖，一旦出现胰岛素抵抗，不能正常使用葡萄糖，就可能发展为糖尿病。为了研究HDAC3在小鼠骨骼肌中的作用，Sun和同事通过基因工程室构建了特异性敲除骨骼肌HDAC3基因的小鼠。然后，他们将这些敲除的小鼠与正常小鼠进行比较，以观察的小鼠肌肉的能量代谢过程。 

　　HDAC3敲除小鼠出现胰岛素抵抗，但运动耐力提升 

　　当正常小鼠摄食时，它们血糖升高，胰岛素释放，刺激肌肉吸收并使用葡萄糖作为能量来源。“而敲除小鼠在摄食后虽然同样升高血糖及释放胰岛，但它们的肌肉无法摄入和使用葡萄糖，”Sun说，“缺乏HDAC3使小鼠出现胰岛素抵抗，这更容易发展成糖尿病。” 

　　然而，当HDAC3敲除的小鼠在跑步机上跑步时，它们显示出优异的耐力，“这十分有趣，因为糖尿病通常与较差的肌肉性能相关，”Sun说，“葡萄糖是肌肉的主要燃料，如果葡萄糖的使用被限制，那么耐力运动表现本应不佳，实验结果却恰好相反，这十分令人惊讶。 

　　HDAC3敲除小鼠肌肉消耗脂肪增加 

　　研究人员使用代谢组学方法确定到底是什么原因促进了HDAC3敲除的小鼠的运动表现，结果发现它们的肌肉分解更多的氨基酸。肌肉耗能偏好从葡萄糖转移到脂质，使得小鼠能够非常有效地燃烧脂质。同时也解释了小鼠高耐力运动表现，因为身体以脂肪形式储存的能量要比碳水化合物多得多。 

　　这一发现挑战了运动员之间广泛应用的糖原负荷法（Carbo-loading）战略——在一些长跑比赛前，运动员往往在饮食中增加含糖更高的食物，为比赛储备能量。“在农业发明之前，糖原负荷法没有进化的意义，”Sun说，“将肌肉的耗能偏好从碳水化合物转为脂质可以增加运动耐力，特别是对于低强度运动。该研究表明，目前正在测试用于治疗几种疾病的小分子药物——HDAC抑制剂，或许可以用于操纵肌肉中的这种燃料开关，因此可能被列入运动禁药名单中。 

　　生物钟通过HDAC3影响肌肉耗能 

　　该研究团队进行了许多功能基因组学研究，并建立了HDAC3和生物钟之间的联系。“在正常小鼠清醒时，肌肉中的生物钟预测摄食周期，并利用HDAC3关闭多种代谢基因，这导致肌肉使用更多的碳水化合物。“当动物要睡觉时，肌肉中的生物钟又预测一个空腹周期，HDAC3的效应被抑制，这导致肌肉使用更多的脂质。 

　　虽然这些研究是在小鼠中进行的，研究人员推测人类肌肉耗能过程可能也遵循相同的循环周期。这项研究提示我们，在肌肉利用脂质的期间——对人类而言是晚上，增强锻炼活动可以提升机体脂肪燃烧的效率。想要减肥？晚餐后散步或许是个不错的选择。 

　　（来源：生物探索） 

　　原文出处：Hong S, Zhou W, Fang B, et al. Dissociation of muscle insulin sensitivity from exercise endurance in mice by HDAC3 depletion[J]. Nat Med. 2016 Dec 19. doi: 10.1038/nm.4245. 

　　链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27991918